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话题:重离子(碳离子)束放射治疗肿瘤的临床进展

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张雁山大夫

甘肃省武威肿瘤医院

肿瘤外科

发表于:2019-11-04

1楼

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碳离子束放射治疗肿瘤的临床进展甘肃省武威肿瘤医院肿瘤外科张雁山

张雁山  2019年8月20日

甘肃省武威重离子医院&甘肃省武威肿瘤医院,甘肃 武威 733000;

 

【摘要】带电粒子治疗肿瘤通常被认为是肿瘤放射治疗的前沿技术,目前在临床广泛用于肿瘤治疗的主要是质子和碳离子。世界范围内现已建成运行有较多的质子治疗中心,但是碳离子束放疗中心尚较少,目前为止,只有日本、德国、中国、意大利、奥地利等少几个国家应用于临床,日本自1994年以来一直在用碳离子束治疗癌症,且目前日本国内已有6个碳离子中心在运营收治病人,尚有数个中心正在建设中。到2018年底为止,世界范围内超过24,905名患者接受了碳离子治疗,190,036接受了质子治疗。总结这20几年来碳离子在临床应用的经验可以使我们进一步了解肿瘤放射治疗前沿进展,并帮助指导关于新的重离子治疗中心的建设及更好的为患者服务。

【关键词】碳离子束;放射治疗;肿瘤

Clinical Progress of Carbon Ion  Radiotherapy

Zhang Yanshan 1  Ye Yancheng 1 Zhang Hong 2

(1. Gansu Heavy Ion Hospital & Wuwei Cancer Hospital, Gansu Province, Wuwei 733000, China.2. Lanzhou Modern Physics Institute, Chinese Academy of Sciences, Lanzhou 73000, China)

【Abstract】Charged particle therapy is generally regarded as cutting-edge technology in oncology. Many proton therapy centres are active in the USA, Europe, and Asia, but there is only a few  carbon-ion radiotherapy centres. Japan has been treating cancer with high-energy carbon-ions since 1994,there are currently six carbon-ion centers are working on, and several more are under construction. So far, more than 24,000 patients have had  carbon-ion radiotherapy treatment worldwidely.More than  20 years of clinical experience can help guide strategic decisions on the design and construction of new heavy ion therapy centres and give patience's better options.

【Key words】Carbon Ion;  Radiotherapy;Oncology

肿瘤放射治疗一直在追求两个主要目标:一是不断改善射线的剂量分布,将射线的剂量最大化聚焦在靶区,从而使周围的正常组织受量尽量减少,这是对射线的物理学方面的追求;二是不断提高射线的生物学效应,从而更有效的杀灭肿瘤细胞,这体现在对射线的生物学方面的追求[1]。因为碳离子束放疗(Carbon ion radiotherapy,以下简称 CIRT)在以上两方面都具有明显的优势,随着研究及临床应用的不断深入,CIRT治疗肿瘤在近二十年来,已从最初的应用于头颈部、颅底部等容易固定部位的,对常规放疗抵抗的,难于手术的脊索瘤等肿瘤的治疗向其它各部位多种肿瘤推进,虽然因碳离子中心建设耗资巨大、技术含量高、建设周期长,但以其疗效显著、治疗时间显著缩短、毒副反应明显减少等综合优势而越来越被医生及患者的接受,随着每年治疗的病人越来越多,技术日趋成熟,CIRT治疗肿瘤正在将肿瘤的放射治疗推入一个崭新的发展阶段。

一、碳离子束的物理和生物学优势

1.1精确的剂量分布:常规放射治疗采用的γ射线、X 射线和电子束均属低LET 射线,这些低LET进入人体后产生的剂量随深度的增加而呈指数衰减,对肿瘤及其前后的正常组织都有一定的杀伤作用,故在杀伤癌细胞的同时,肿瘤周围组织也受到程度不同的损害而可能引起近期和远期并发症和后遗症。而碳离子束和质子束属高LET 射线,其进入组织时,在其射程末端处能量损失最大,出现一个峰区,称为Bragg 峰,而在其之前是低剂量平坦区,即坪区,而峰区之后其能量骤降为零。坪区的LET 基本与X 射线相同,而峰区则远远高于X 射线,利用这一特性,通过能量的变化调节Bragg峰位以达到对肿瘤区的高剂量分布,从而达到对肿瘤的最大杀伤,而对肿瘤后面的正常组织则不造成影响[1],这是质子和碳离子束的物理学优势,也是质子优于传统光子射备而受到推崇的主要原因,而碳离子则不止于此。

X线等光子射线等不带电荷,质子,碳离子带有电荷,因此可用扫描磁铁来引导,进行射线扫描,实施调强技术。

此外,碳离子的另一个优点是它几乎以一条直线的方式运动,从而使锐利和精确的准直成为可能,在20 cm(330 MeV)深的水中,碳离子束的横向散射仅为1.5mm,这比6.5毫米的质子要小得多。此外, CIRT的散射比质子和光子小,对精确的剂量分布也非常有利[2](14)

1.2.理想的生物效应:质子和光子的相对生物学效应(RBE)大致相似,约1~1.1,但 CIRT的RBE在Bragg峰区为2.5-3.0左右,Bragg峰区表现为高生物效应,射程的其他部分则较低,DNA是放疗作用于细胞的最重要的靶,C-ion束通过直接电离作用使使DNA双链多处致死性损伤,彻底杀死癌细胞,而质子和光子射线一般是通过间接电离产生自由基损伤而发挥作用,从而导致DNA单链断裂的亚致死性损伤,易造成肿瘤复发[3]

质子和光子射线等传统射线因其损伤DNA有赖于射线与细胞内的水和氧等相互反应,产生自由基而间接损伤DNA,在乏氧环境产生自由基较少,从而杀死乏氧的肿瘤组织细胞的能力较弱。然而, CIRT直接对DNA双链产生多处致死性损伤作用,故不依赖于组织细胞氧浓度而高效杀死乏氧肿瘤细胞。

另外,肿瘤细胞所处的周期和时相对质子和光子射线敏感性影响也很大,G0期细胞对质子和光子几乎是完全抗拒,而CIRT因是直接电离DNA导致DNA双链多处损伤,受细胞周期的影响很小,可以彻底杀灭各个周期的细胞,减少了复发和转移的几率。

综上所述,质子、光子等放射治疗的生物学基础是即放射生物学中常用的“4R理论”: 1、放射损伤的修复(Repair);2、再氧合作用(Reoxygenation);3、细胞周期的再分布(Redistribution);4、细胞再增生(Repopulation)。“4R理论”是传统放疗的生物学基础理论,决定了质子、光子等放疗需要通过增加分次照射的次数来减小副作用和增强疗效,而碳离子射线的生物学行为超越以上范畴,它杀伤肿瘤细胞的能力与肿瘤细胞的氧浓度、周期分布等关系不大,从而使 CIRT照射时,分割次数较少甚至一次即可完成,对正常组织的损伤小,但对癌细胞的杀伤作用却大大提高了[2] (34)

1.3.动态束流监控: C-ion在Bragg峰跌落即将结束时,有一个低剂量的拖尾区,这是由于碳离子(12C)在射程末端发生核反应产生了10C和11C等形成。因11C可以发射出正电子束, 通过正电子扫描仪(positron emission tomography , PET)可以监测到离子束在病人体内的路径,因些在患者治疗期间或治疗结束的短时间内行PET扫描,可以利用PET实时监测人体内的剂量分布,从而精确地将离子束控制在靶区[4],这也是其它射线所没有的特性。

二、不断增加的治疗中心,越来越多的患者

 鉴于 CIRT与光子和质子具有的显著不同的以上特点,自1994年应用于临床以来,其在治疗肿瘤的临床证据逐渐增强,治疗病种范围逐渐扩大,截止2018年,接受过CIRT治疗的患者已超过24,905例[5],并正在世界范围内越来越多的被接受和推荐。

截至2019年6月,根据PTCOG官网统计,全球共有89家已运营的质子重离子治疗中心,其中重离子治疗中心13家,分布于5个国家,分别是日本6家(千叶、兵库 、群马、鸟栖、神奈川、大阪),中国3家(上海,兰州近物所,甘肃武威),德国2家,(海德堡,马堡),意大利1家(帕维亚),奥地利1家(维也纳新城)。

IMG_256

表1:世界范围内接受质子、重离子疗患者人数(https://www.ptcog.ch/index.php/patient-statistics)

表2:开展临床治疗的粒子治疗中心汇总(更新日期:2019年6月)

https://www.ptcog.ch/index.php/facilities-in-operation

国家

城市

机构

粒子种类

S/C/SC*

最高能量(MeV)

束流方向

开业时间

治疗人次

统计时间

奥地利

维也纳新城

MedAustron

质子

S 253

2个水平、1垂直固定束流**1个机架**(在建)

2016

297

2018.12

奥地利

维也纳新城

MedAustron

碳离子

S 403/u

2个水平、1垂直固定束流**

2019

0

2018.12

加拿大

温哥华

TRIUMF

质子

C 72

1个水平固定束流

1995

204

2018.12

捷克共和国

布拉格

PTC Czech r.s.o.

质子

C 230

3个旋转机架**1个水平固定束流

2012

3551

2018.12

中国

淄博万杰

WPTC

质子

C 230

2个旋转机架,1个水平固定束流

2004

1444

2018.12

中国

兰州

IMP-CAS

碳离子

S 400/u

1个水平固定束流

2006

213

2018.12

中国

上海

SPHIC

质子

S 250

3个水平固定束流**

2014

123

2018.12

中国

上海

SPHIC

碳离子

S 430/u

3个水平固定束流**

2014

723

2018.12

中国

上海

SPHIC

质子联合

碳离子

S 250 & S 430/u

3个水平固定束流**

2014

887

2018.12

中国

甘肃,武威

Heavy Ion Cancer Treatment Center

碳离子

S 400/u

4个水平固定束流**

2019

首例

2019.3

丹麦

阿尔胡斯

Dansk Center for Partikelterapi

质子

C 250

3个旋转机架**1个水平固定束流**

2019

首例

2019.1

英国

威勒尔半岛

Clatterbridge

质子

C 62

1个水平固定束流

1989

3450

2018.12

英国

纽波特

Proton Partner's Rutherford CC

质子

C 230

1个旋转机架**

2018

首例

2018.4

英国

曼彻斯特

The Christie Proton Therapy Center

质子

C 250

3个旋转机架**

2018

首例

2019.1

法国

尼斯

CAL/IMPT

质子

C65, SC 235

1个固定束流,1个旋转机架**

1991, 2016

6394

2018.12

法国

奥尔赛

CPO

质子

C 230

1个旋转机架,2个水平固定束流

1991, 2014

9476

2018.12

法国

卡昂

CYCLHAD

质子

C 230

1个旋转机架**

2018

20

2018.12

德国

柏林

HZB

质子

C 250

1个水平固定束流

1998

3417

2018.12

德国

慕尼黑

RPTC

质子

C 250

4个旋转机架**1个水平固定束流

2009

3798

2018.12

德国

海德堡

HIT

质子

S 250

2个水平固定束流,1个旋转机架**

2009, 2012

2186

2018.12

德国

海德堡

HIT

碳离子

S 430/u

2个水平固定束流,1个旋转机架**

2009, 2012

3016

2018.12

德国

埃森

WPE

质子

C 230

4个旋转机架**1个水平固定束流

2013

1471

2018.12

德国

德累斯顿

UPTD

质子

C 230

1个旋转机架***

2014

721

2018.12

德国

马尔堡

MIT

质子

S 250

3个水平,145°固定束流**

2015

408

2018.12

德国

马尔堡

MIT

碳离子

S 430/u

3个水平,145°固定束流**

2015

322

2018.12

印度

金奈

Apollo Hospitals PTC

质子

C 230

2个旋转机架**1个水平固定束流

2019

首例

2019.1

意大利

卡塔尼亚

INFN-LNS

质子

C 60

1个水平固定束流

2002

350

2018.12

意大利

帕维亚

CNAO

质子

S 250

3个水平、1个垂直固定束流

2011

837

2018.12

意大利

帕维亚

CNAO

碳离子

S 480/u

3个水平、1个垂直固定束流

2012

1307

2018.12

意大利

特兰托

APSS

质子

C 230

2个旋转机架**1个水平固定束流

2014

387

2017.12

日本

千叶

HIMAC

碳离子

S 800/u

水平***、垂直***固定束流,1个旋转机架

1994, 2017

12649