胰腺癌的治疗选择:手术还是重离子,面面观!原创雁山博士雁山博士2024-03-1309:24甘肃 从2018年武威中心开始第一例重离子治疗到现在,武威重离子中心已经历时七年多了,这七年中,肺癌是我们中
碳离子束放射治疗肿瘤的临床进展张雁山2019年8月20日甘肃省武威重离子医院&甘肃省武威肿瘤医院,甘肃 武威 733000; 【摘要】带电粒子治疗肿瘤通常被认为是肿瘤放射治疗的前沿技术,目前在临床广泛用于肿瘤治疗的主要是质子和碳离子。世界范围内现已建成运行有较多的质子治疗中心,但是碳离子束放疗中心尚较少,目前为止,只有日本、德国、中国、意大利、奥地利等少几个国家应用于临床,日本自1994年以来一直在用碳离子束治疗癌症,且目前日本国内已有6个碳离子中心在运营收治病人,尚有数个中心正在建设中。到2018年底为止,世界范围内超过24,905名患者接受了碳离子治疗,190,036接受了质子治疗。总结这20几年来碳离子在临床应用的经验可以使我们进一步了解肿瘤放射治疗前沿进展,并帮助指导关于新的重离子治疗中心的建设及更好的为患者服务。【关键词】碳离子束;放射治疗;肿瘤Clinical Progress of Carbon Ion Radiotherapy Zhang Yanshan 1 Ye Yancheng 1 Zhang Hong 2(1. Gansu Heavy Ion Hospital & Wuwei Cancer Hospital, Gansu Province, Wuwei 733000, China.2. Lanzhou Modern Physics Institute, Chinese Academy of Sciences, Lanzhou 73000, China)【Abstract】Charged particle therapy is generally regarded as cutting-edge technology in oncology. Many proton therapy centres are active in the USA, Europe, and Asia, but there is only a few carbon-ion radiotherapy centres. Japan has been treating cancer with high-energy carbon-ions since 1994,there are currently six carbon-ion centers are working on, and several more are under construction. So far, more than 24,000 patients have had carbon-ion radiotherapy treatment worldwidely.More than 20 years of clinical experience can help guide strategic decisions on the design and construction of new heavy ion therapy centres and give patience's better options.【Key words】Carbon Ion; Radiotherapy;Oncology 肿瘤放射治疗一直在追求两个主要目标:一是不断改善射线的剂量分布,将射线的剂量最大化聚焦在靶区,从而使周围的正常组织受量尽量减少,这是对射线的物理学方面的追求;二是不断提高射线的生物学效应,从而更有效的杀灭肿瘤细胞,这体现在对射线的生物学方面的追求[1]。因为碳离子束放疗(Carbon ion radiotherapy,以下简称 CIRT)在以上两方面都具有明显的优势,随着研究及临床应用的不断深入,CIRT治疗肿瘤在近二十年来,已从最初的应用于头颈部、颅底部等容易固定部位的,对常规放疗抵抗的,难于手术的脊索瘤等肿瘤的治疗向其它各部位多种肿瘤推进,虽然因碳离子中心建设耗资巨大、技术含量高、建设周期长,但以其疗效显著、治疗时间显著缩短、毒副反应明显减少等综合优势而越来越被医生及患者的接受,随着每年治疗的病人越来越多,技术日趋成熟,CIRT治疗肿瘤正在将肿瘤的放射治疗推入一个崭新的发展阶段。一、碳离子束的物理和生物学优势1.1精确的剂量分布:常规放射治疗采用的γ射线、X 射线和电子束均属低LET 射线,这些低LET进入人体后产生的剂量随深度的增加而呈指数衰减,对肿瘤及其前后的正常组织都有一定的杀伤作用,故在杀伤癌细胞的同时,肿瘤周围组织也受到程度不同的损害而可能引起近期和远期并发症和后遗症。而碳离子束和质子束属高LET 射线,其进入组织时,在其射程末端处能量损失最大,出现一个峰区,称为Bragg 峰,而在其之前是低剂量平坦区,即坪区,而峰区之后其能量骤降为零。坪区的LET 基本与X 射线相同,而峰区则远远高于X 射线,利用这一特性,通过能量的变化调节Bragg峰位以达到对肿瘤区的高剂量分布,从而达到对肿瘤的最大杀伤,而对肿瘤后面的正常组织则不造成影响[1],这是质子和碳离子束的物理学优势,也是质子优于传统光子射备而受到推崇的主要原因,而碳离子则不止于此。X线等光子射线等不带电荷,质子,碳离子带有电荷,因此可用扫描磁铁来引导,进行射线扫描,实施调强技术。此外,碳离子的另一个优点是它几乎以一条直线的方式运动,从而使锐利和精确的准直成为可能,在20 cm(330 MeV)深的水中,碳离子束的横向散射仅为1.5mm,这比6.5毫米的质子要小得多。此外, CIRT的散射比质子和光子小,对精确的剂量分布也非常有利[2](14)。1.2.理想的生物效应:质子和光子的相对生物学效应(RBE)大致相似,约1~1.1,但 CIRT的RBE在Bragg峰区为2.5-3.0左右,Bragg峰区表现为高生物效应,射程的其他部分则较低,DNA是放疗作用于细胞的最重要的靶,C-ion束通过直接电离作用使使DNA双链多处致死性损伤,彻底杀死癌细胞,而质子和光子射线一般是通过间接电离产生自由基损伤而发挥作用,从而导致DNA单链断裂的亚致死性损伤,易造成肿瘤复发[3]。质子和光子射线等传统射线因其损伤DNA有赖于射线与细胞内的水和氧等相互反应,产生自由基而间接损伤DNA,在乏氧环境产生自由基较少,从而杀死乏氧的肿瘤组织细胞的能力较弱。然而, CIRT直接对DNA双链产生多处致死性损伤作用,故不依赖于组织细胞氧浓度而高效杀死乏氧肿瘤细胞。另外,肿瘤细胞所处的周期和时相对质子和光子射线敏感性影响也很大,G0期细胞对质子和光子几乎是完全抗拒,而CIRT因是直接电离DNA导致DNA双链多处损伤,受细胞周期的影响很小,可以彻底杀灭各个周期的细胞,减少了复发和转移的几率。综上所述,质子、光子等放射治疗的生物学基础是即放射生物学中常用的“4R理论”: 1、放射损伤的修复(Repair);2、再氧合作用(Reoxygenation);3、细胞周期的再分布(Redistribution);4、细胞再增生(Repopulation)。“4R理论”是传统放疗的生物学基础理论,决定了质子、光子等放疗需要通过增加分次照射的次数来减小副作用和增强疗效,而碳离子射线的生物学行为超越以上范畴,它杀伤肿瘤细胞的能力与肿瘤细胞的氧浓度、周期分布等关系不大,从而使 CIRT照射时,分割次数较少甚至一次即可完成,对正常组织的损伤小,但对癌细胞的杀伤作用却大大提高了[2] (34)。1.3.动态束流监控: C-ion在Bragg峰跌落即将结束时,有一个低剂量的拖尾区,这是由于碳离子(12C)在射程末端发生核反应产生了10C和11C等形成。因11C可以发射出正电子束, 通过正电子扫描仪(positron emission tomography , PET)可以监测到离子束在病人体内的路径,因些在患者治疗期间或治疗结束的短时间内行PET扫描,可以利用PET实时监测人体内的剂量分布,从而精确地将离子束控制在靶区[4],这也是其它射线所没有的特性。二、不断增加的治疗中心,越来越多的患者鉴于 CIRT与光子和质子具有的显著不同的以上特点,自1994年应用于临床以来,其在治疗肿瘤的临床证据逐渐增强,治疗病种范围逐渐扩大,截止2018年,接受过CIRT治疗的患者已超过24,905例[5],并正在世界范围内越来越多的被接受和推荐。截至2019年6月,根据PTCOG官网统计,全球共有89家已运营的质子重离子治疗中心,其中重离子治疗中心13家,分布于5个国家,分别是日本6家(千叶、兵库 、群马、鸟栖、神奈川、大阪),中国3家(上海,兰州近物所,甘肃武威),德国2家,(海德堡,马堡),意大利1家(帕维亚),奥地利1家(维也纳新城)。表1:世界范围内接受质子、重离子疗患者人数(https://www.ptcog.ch/index.php/patient-statistics)表2:开展临床治疗的粒子治疗中心汇总(更新日期:2019年6月)https://www.ptcog.ch/index.php/facilities-in-operation国家城市机构粒子种类S/C/SC*最高能量(MeV)束流方向开业时间治疗人次统计时间奥地利维也纳新城MedAustron质子S 2532个水平、1垂直固定束流**、1个机架**(在建)20162972018.12奥地利维也纳新城MedAustron碳离子S 403/u2个水平、1垂直固定束流**201902018.12加拿大温哥华TRIUMF质子C 721个水平固定束流19952042018.12捷克共和国布拉格PTC Czech r.s.o.质子C 2303个旋转机架**,1个水平固定束流201235512018.12中国淄博万杰WPTC质子C 2302个旋转机架,1个水平固定束流200414442018.12中国兰州IMP-CAS碳离子S 400/u1个水平固定束流20062132018.12中国上海SPHIC质子S 2503个水平固定束流**20141232018.12中国上海SPHIC碳离子S 430/u3个水平固定束流**20147232018.12中国上海SPHIC质子联合碳离子S 250 & S 430/u3个水平固定束流**20148872018.12中国甘肃,武威Heavy Ion Cancer Treatment Center碳离子S 400/u4个水平固定束流**2019首例2019.3丹麦阿尔胡斯Dansk Center for Partikelterapi质子C 2503个旋转机架**,1个水平固定束流**2019首例2019.1英国威勒尔半岛Clatterbridge质子C 621个水平固定束流198934502018.12英国纽波特Proton Partner's Rutherford CC质子C 2301个旋转机架**2018首例2018.4英国曼彻斯特The Christie Proton Therapy Center质子C 2503个旋转机架**2018首例2019.1法国尼斯CAL/IMPT质子C65, SC 2351个固定束流,1个旋转机架**1991, 201663942018.12法国奥尔赛CPO质子C 2301个旋转机架,2个水平固定束流1991, 201494762018.12法国卡昂CYCLHAD质子C 2301个旋转机架**2018202018.12德国柏林HZB质子C 2501个水平固定束流199834172018.12德国慕尼黑RPTC质子C 2504个旋转机架**,1个水平固定束流200937982018.12德国海德堡HIT质子S 2502个水平固定束流,1个旋转机架**2009, 201221862018.12德国海德堡HIT碳离子S 430/u2个水平固定束流,1个旋转机架**2009, 201230162018.12德国埃森WPE质子C 2304个旋转机架**,1个水平固定束流201314712018.12德国德累斯顿UPTD质子C 2301个旋转机架***20147212018.12德国马尔堡MIT质子S 2503个水平,1个45°固定束流**20154082018.12德国马尔堡MIT碳离子S 430/u3个水平,1个45°固定束流**20153222018.12印度金奈Apollo Hospitals PTC质子C 2302个旋转机架**,1个水平固定束流2019首例2019.1意大利卡塔尼亚INFN-LNS质子C 601个水平固定束流20023502018.12意大利帕维亚CNAO质子S 2503个水平、1个垂直固定束流20118372018.12意大利帕维亚CNAO碳离子S 480/u3个水平、1个垂直固定束流201213072018.12意大利特兰托APSS质子C 2302个旋转机架**,1个水平固定束流20143872017.12日本千叶HIMAC碳离子S 800/u水平***、垂直***固定束流,1个旋转机架1994, 2017126492018.12日本柏市NCC质子C 2352个旋转机架***199824802016.12日本兵库县HIBMC质子S 2301个旋转机架200159842018.12日本兵库县HIBMC碳离子S 320/u水平、垂直固定束流200228972018.12日本筑波PMRC 2质子S 2502个旋转机架***200147882016.12日本静冈市Shizuoka Cancer Center质子S 2353个旋转机架,1个水平固定束流200319652016.12日本郡山市STPTC质子S 2352个旋转机架**,1个水平固定束流200837512016.12日本群马县GHMC碳离子S 400/u3个水平、1个垂直固定束流201027112018.3日本指宿市MPTRC质子S 2503个旋转机架***201129092018.12日本福井市Fukui Prefectural Hospital PTC质子S 2352个旋转机架***,1个水平固定束流201111152018.12日本名古屋市,爱知县Nagoya PTC质子S 2502个旋转机架***,1个水平固定束流201314962016.12日本鸟栖市SAGA-HIMAT碳离子S 400/u3个水平、垂直、45°角固定束流201325832018.3日本北海道Hokkaido Univ. Hospital PBTC质子S 2201个旋转机架20143282018.12日本长野市Aizawa Hospital PTC质子C 2351个旋转机架20141352016.12日本横滨市i-Rock Kanagawa Cancer Center碳离子S 430/u4个水平、2个垂直、固定束流20153232017.12日本日本冈山Tsuyama Chuo Hospita质子S 2351个旋转机架2016首例2016.4日本大阪市Hakuhokai Group Osaka PT Clinic质子S 2351个旋转机架2017首例2017.11日本神户市Kobe Proton Center质子S 2351个旋转机架20171102018.12日本丰桥市Narita Memorial Proton Center质子C 2351个旋转机架2018首例2018.10日本大阪Osaka Heavy Ion Therapy Center碳离子S 430/u3 室, 6个固定束流**2018首例2018.10波兰拉科夫IFJ PAN质子C 2301个水平固定束流, 2个旋转机架2011, 20163942018.12俄罗斯莫斯科ITEP质子S 2501个水平固定束流196943682016.12俄罗斯杜布纳JINR 2质子C 200****1个水平固定束流199912792018.12俄罗斯圣彼德堡MIBS质子C 2502个旋转机架**20181802018.12俄罗斯奥布宁斯克MRRC质子S 2501个固定束流20161472018.12南非NRF - iThemba Labs质子C 2001个固定束流19935242017.12韩国KNCC, IIsanKNCC质子C 2302个旋转机架, 1个固定束流200717812015.12韩国首尔Samsung PTC质子C 2302个旋转机架20162752016.12瑞典乌普萨拉The Skandion Clinic质子C 2302个旋转机架**20156812018.12瑞士菲利根CPT, PSI质子C 2501个水平固定束流, 3个旋转机架**1984,1996 2013,201888242018.12中国,台湾台北Chang Gung Memorial Hospital质子C 2304个旋转机架***, 1个水平固定束流exp.201516952018.12荷兰格罗宁根UMC PTC质子C 2302个旋转机架**20189918-Dec荷兰代尔夫特Holland PTC质子C 2501个水平固定束流2018首例18-Nov荷兰马斯特里赫特ZON PTC质子SC 2502个旋转机架**2019首例19-Feb美国,加州罗马琳达J. Slater PTC质子S 2503个旋转机架, 1 个水平束 固定束1990200002017.9美国,加州旧金山UCSF-CNL质子C 601 个水平束 固定束199420522018.12美国,马萨诸塞州波士顿MGH Francis H. Burr PTC质子C 2352 个旋转机架***, 1 个水平束 固定束2001103742018.12美国,德州.休斯顿MD Anderson Cancer Center质子S 2503 个旋转机架***, 1 个水平束 固定束200666312015.12美国,弗罗里达州杰克逊维尔UFHPTI质子C 2303 个旋转机架***, 1 个水平束 固定束200680532018.12美国,奥克拉荷马州俄克拉荷马城ProCure PTC质子C 2301 个旋转机架, 1 个水平束, 2 个水平束.60度, 固定束200927252017.12美国,宾夕法尼亚州费城Roberts PTC质子C 2304 个旋转机架***, 1 个水平束 固定束201050002018.1美国,伊利诺斯州北州沃伦维尔Chicago Proton Center质子C 2301 个旋转机架**,1 个水平束, 2 个水平束.60度., 固定束201029192016.11美国,弗吉尼亚州汉普顿HUPTI质子C 2304 个旋转机架, 1 个水平束 固定束201021242017.12美国,纽泽西州.萨默塞特ProCure Proton Therapy Center质子C 2304 个旋转机架***201240002019.3美国,华盛顿西雅图SCCA ProCure Proton Therapy Center质子C 2304 个旋转机架***201312612016.12美国,密苏里圣路易斯S. Lee Kling PTC, Barnes Jewish Hospital质子SC 2501 个旋转机架20136612017.12美国,田纳西诺克斯维尔ProVision Cancer Cares Proton Therapy Center质子C 2303 个旋转机架**201418022017.12美国,加州圣地亚哥California Protons Cancer Therapy Center质子C 2503 个旋转机架**, 2 个水平束 固定束**201411672017.1美国,路易斯安那州什里夫波特Willis Knighton Proton Therapy Cancer Center, Shreveport质子C 2301 个旋转机架**20145552018.12美国, 弗罗里达州.杰克逊维尔Ackerman Cancer Center质子SC 2501 个旋转机架20157382017.12美国, 明尼苏达.罗切斯特Mayo Clinic Proton Beam Therapy Center质子S 2204 个旋转机架**201522682018.12美国, 新泽西州.新不伦瑞克Laurie Proton Center of Robert Wood Johnson Univ. Hospital质子SC 2501 个旋转机架20152502017.12美国, 德州.欧文Texas Center for Proton Therapy质子C 2302 个旋转机架**, 1 个水平束 固定束201510002018.1美国, 田纳西.孟菲斯St. Jude Red Frog Events Proton Therapy Center质子S 2202 个旋转机架**, 1 个水平束 固定束20151502017.1美国, 亚利桑那州.凤凰Mayo Clinic Proton Therapy Center质子S 2204 个旋转机架**20165922017.12美国, 马里兰.巴尔的摩Maryland Proton Treatment Center质子C 2504 个旋转机架**, 1 个水平束 固定束**201614252018.12美国, 佛罗里达.奥兰多Orlando Health PTC质子SC 2501 个旋转机架20163902018.12美国, 俄亥俄.克利夫兰UH Sideman CC质子SC 2501 个旋转机架2016首例2016.7美国, 俄亥俄.辛辛那提Cincinnati Children's Proton Therapy Center质子C 2503 个旋转机架**20162392017.12美国, 密西根.底特律Beaumont Health Proton Therapy Center质子C 2301 个旋转机架**2017首例2017.7美国, 佛罗里达.迈阿密Baptist Hospital's Cancer Insitute PTC质子C 2303 个旋转机架**2017首例2017.11美国, 华盛顿.华盛顿哥伦比亚特区MedStar Georgetown University Hospital PTC质子SC 2501 个旋转机架**2018首例2018.3美国, 田纳西.纳什维尔Provision CARES PTC质子C 2302 个旋转机架**2018首例2018.10美国,乔治亚 .亚特兰大Emory Proton Therapy Center质子C 2503 个旋转机架**, 2 个水平束 固定束**2018首例2018.12美国, 奥克拉荷马.奥克拉荷马Stephenson Cancer Center质子SC 2501 个旋转机架**2019首例2019.1美国, 密西根.弗林特McLaren PTC质子S 250/3303 个旋转机架**2019首例2019.1* S/C/SC = 同步加速器(S)或回旋加速器(C)或同步回旋加速器(SC)** 笔形束扫描*** 散射束和笔形束扫描**** 衰减束三、日趋广泛的临床应用3.1头颈部肿瘤: CIRT临床试验研究多是从易于固定的颅底肿瘤开始,在1997—2002
https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg4MzczODgxNw==&mid=2247484651&idx=1&sn=6330b59a54cdd57b804b16f70d30cff3&chksm=cf439545f8341c533ea6fd7d10b51c4e502c25f23f6b0b3460a964a026799847722ca685789e&token=232792713&lang=zh_CN#rd
患者谢XX,男性,65岁,患者于2022-06因出现咳嗽、间断呼吸困难发作,于当地医院行胸部CT图2)发现左肺下叶肺门占位,考虑肿瘤性病变。就诊于湖北一知名三家肿瘤医院,接受“全麻下开胸探查术”,术中见胸膜粘连严重,多发肺大疱,肺气肿严重,考虑患者肺功能差,未做游离达肺占位区,与家属沟通后中止手术,仅给予患者对症治疗后出院。术后患者新发左胸及背部麻木不适。因为术前无病检,术中未取到肿瘤组织,该院为患者安排了术后支气管镜取检,病检提示鳞状细胞癌。PET/CT(图3)提示:1.左肺下叶近肺门处团块,大小约4.32.5cm,可见支气管截断,SUVmax12.5,考虑肿瘤性病变,左肺上叶节段性不张。从传统来说,无法手术意味着患者失去了根治机会,只能接受化疗、免疫、中医中药等治疗,绝望中患者无意中得到病友介绍该病友在武威重离子中心接受了Ⅲ期肺癌的重离子治疗,肺癌完全治好了,患者喜出望外,从千里之外订机票赶赴地处大西北的武威重离子中心。武威重离子中心张一贺主任接诊了患者,通过仔细地了解病史后,告诉患者重离子可以根治他的进展期肺癌。患者于2022-08-15至2022-09-02接受重离子治疗,治疗中患者感觉呼吸功能改善,没有任何不良反应。从重离子30年的经验来看,对于老年,肺功能差,有严重的糖尿病、高血压等合并症不能耐受手术者,重离子是根治性的选择,对于早期的肺癌,无创的重离子能替代手术治疗,取得绝佳的治疗效果。对于无法手术治疗或不能耐受手术的患者,碳离子是非常适宜的一种治疗手段,既能减轻患者痛苦,也可以达到优越的疗效。该例患者手术无法切除,但他得到了重离子无创治疗肺Ca的信息,及时接受重离子,终于肺Ca完全消失了。同时,我们也应该看到重离子可以代替手术无创的治疗肺癌,但它和手术的作用是一样的,只是因无创和不需要外科器械机械摘除的过程,降低了手术播散的可能之外,它和手术一样仅是一种局部治疗,对于远处转移的控制还是需要全身的治疗。张一贺撰稿张雁山审阅